En 1881, Antonio López, I Marqués de Comillas, manifestó a los jesuitas su deseo de construir un colegio de segunda enseñanza, en su marquesado para niños sin recursos, tanto de la localidad como de los municipios vecinos. Los jesuitas rechazaron la propuesta, al considerar Comillas una localidad mal comunicada y con escasa población. En su lugar, el padre Tomás Gómez Carral le propuso al marqués la construcción de un Seminario para la evangelización de América.

En una reunión mantenida entre ambos, el marqués insiste en su proyecto inicial, pero ante la insistencia del Padre Gómez, este accede a entregar la primera cantidad de dinero, que supuso el inicio de los trámites para las obras del Seminario, y la compra de la colina de La Cardosa.

Tras la muerte del I Marqués, el 17 de enero de 1883, su hijo Claudio López Bru elevó la aportación económica de su padre, iniciándose la elaboración de los planos, y colocándose la primera piedra el 20 de mayo de 1883. Los planos fueron diseñados por el arquitecto catalán Joan Martorell i Montells, que trabajaba al servicio del marqués en Barcelona y en el conjunto monumental de Sobrellano en Comillas. La distribución del edificio fue adaptado, conforme al planteamiento jesuita, ubicando la iglesia en el centro, y a cada lado un patio, destinados a la comunidad y a las aulas, respectivamente.

El Seminario se enmarca dentro del Historicismo, propio de los años finales del siglo XIX, al emplear el estilo: gótico y mudéjar, los cuales, estaban considerados como la verdadera arquitectura española. Las fachadas del edificio combinan mampostería y ladrillo e incorporan azulejos cerámicos de tradición medieval y renacentista para vestir el exterior de la iglesia. Bóvedas de ladrillo catalán curvado cubren la cabecera y nave de la iglesia, así como el aljibe, un espacio extraordinario que conserva aún toda su esencia estética y lumínica, bajo el claustro principal.
La ejecución de la obra recae en el arquitecto catalán Cristóbal Cascante i Colom hasta su muerte en 1889, el cual fue sustituido por Lluis Doménech i Montaner, quien finaliza la construcción del edificio en 1892. Doménech realiza algunos cambios, respecto al planteamiento inicial de Martorell, más renovadores, más imaginativos, aplicando los medios industriales de la construcción, en un elaborado proyecto de eficacia y economía en los materiales.

Doménech i Montaner diseña la Puerta de las Virtudes, el vestíbulo y la escalera, con sus arquerías, vidrieras, pinturas y artesonado en madera, el Paraninfo, la capilla doméstica y la iglesia. Para su ornamentación, se sirve de los pintores Eduardo Llorens i Masdeu, Josep María Tamburini Dalmau y Joan Llimona, los escultores Eusebi Arnau Mascort y Joan Roig Soler, los vidrieros Audaldo Ramón Amigó y Antoni Rigalt i Blanch, o el taller de fundición Masriera & Campins, entre otros.

Es en el interior del edificio donde el lenguaje simbolista de sus formas y elementos artísticos – columnas, retablos, esculturas, pinturas, vidrieras, arquerías, tetramorfos, anagramas, motivos vegetales, ángeles, virtudes, animalario, sibilas, etc. – alcanza su mayor esplendor. Especial atención merece el gran friso que, a modo de tapiz, cubre en todo su perímetro superior la sala del Paraninfo. Eduard Llorens i Masdeu pintó en estas telas sobre tabla, una solemne procesión veterotestamentaria que contrapone el Antiguo con el Nuevo Testamento, entorno al Arca de la Alianza.

Por todo ello, el Seminario Mayor de Comillas representa el triunfo del Arte Cristiano, y es el resultado de la sabia conjugación de todas las artes, las técnicas y el lenguaje simbolista, en un proyecto unitario en el que se silencian las individualidades.